翻開任意一本免疫學(xué)的經(jīng)典教材，在關(guān)于B淋巴細(xì)胞的章節(jié)中，往往會出現(xiàn)諸如“哺乳動物的B淋巴細(xì)胞是在骨髓中發(fā)育和進(jìn)行中樞耐受篩選”的描述。這個教科書中的經(jīng)典結(jié)論，近期被西湖大學(xué)徐和平課題組與何丹陽課題組改寫了。

　　10月8日，西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院徐和平課題組與何丹陽課題組在Immunity雜志在線發(fā)表題為“Early developing B cells undergo negative selection by central nervous system-specific antigens in the meninges”的研究論文。研究成果揭示了一條B淋巴細(xì)胞在腦膜中進(jìn)行發(fā)育和陰性篩選的全新途徑（圖1）。

圖1. 腦膜B淋巴細(xì)胞發(fā)育與陰性篩選研究總結(jié)示意圖

　　什么是B淋巴細(xì)胞（下稱B細(xì)胞）？它在人體中發(fā)揮什么樣的作用？事實上，B細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)還不到60年，起初是1965年在雞的法氏囊（Bursa of Fabricius）中發(fā)現(xiàn)，因此取了第一個英文字母命名為B細(xì)胞；之后于1974年B細(xì)胞在哺乳動物的骨髓中被發(fā)現(xiàn)。

　　簡單理解，B細(xì)胞就是人體或者動物體內(nèi)能夠產(chǎn)生抗體的一群細(xì)胞。面對外部感染和病毒侵襲，人體最重要的武器之一就是抗體。目前，人類或者動物可以通過注射疫苗來抵抗各種傳染病，這主要歸功于B細(xì)胞識別出致病微生物后產(chǎn)生的免疫記憶和其形成的能夠分泌抗體的漿細(xì)胞。

　　B細(xì)胞在機(jī)體面對各類致病微生物等外源物質(zhì)的侵襲時，會作出相應(yīng)的保護(hù)性免疫應(yīng)答。然而，在B細(xì)胞的發(fā)育過程中，也會產(chǎn)生大量的能夠?qū)C(jī)體自身物質(zhì)產(chǎn)生免疫反應(yīng)的B細(xì)胞。就像面對外部侵略，隊伍的槍口應(yīng)該一致對外，結(jié)果有一部分出問題的武器朝向了自己人。因此，這類有著自身反應(yīng)性的B細(xì)胞需要被及時清除，否則將會出現(xiàn)免疫系統(tǒng)攻擊自身的情況。機(jī)體中存在著一套精巧的免疫耐受機(jī)制來避免這樣的情況發(fā)生，B細(xì)胞發(fā)育階段的陰性篩選就是其中非常重要的一種清除自身反應(yīng)性B細(xì)胞的機(jī)制；一旦這個過程出了問題，就會引發(fā)多種自身免疫性疾病，例如多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及非常常見的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。

　　此前，經(jīng)典免疫學(xué)概念中，哺乳動物B細(xì)胞發(fā)育過程中的陰性篩選只在骨髓中發(fā)生，且依賴于自身抗原在骨髓中的出現(xiàn)。然而某些在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)的動物神經(jīng)功能相關(guān)的蛋白，在骨髓當(dāng)中低表達(dá)甚至不表達(dá)。那么針對這些蛋白的自身反應(yīng)性的B細(xì)胞的免疫耐受是如何實現(xiàn)的呢？之前有一個比較合理的解釋是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫豁免。

　　中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括大腦和脊髓，對人體來說是一個非常重要且獨特的器官，傳統(tǒng)意義上認(rèn)為，中樞神經(jīng)系統(tǒng)是免疫豁免區(qū)，也就是說，免疫系統(tǒng)中的免疫細(xì)胞進(jìn)出中樞神經(jīng)系統(tǒng)會受到嚴(yán)格的控制，不能輕易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。因此，針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身反應(yīng)性B細(xì)胞也就不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而避免了攻擊中樞神經(jīng)系統(tǒng)的情況出現(xiàn)。然而，從2015年淋巴管在腦膜中的重新發(fā)現(xiàn)開始，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫豁免概念已經(jīng)不斷被挑戰(zhàn)；最近幾年來，越來越多的工作證實在大腦的腦膜當(dāng)中，存在著大量的各種各樣的免疫細(xì)胞，包括B細(xì)胞。

　　那么，針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中特異表達(dá)而在骨髓中不表達(dá)的蛋白的自身反應(yīng)性的B細(xì)胞是如何在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中維持免疫耐受，從而避免自身免疫病的發(fā)生呢？這個問題引起了徐和平研究團(tuán)隊和何丹陽研究團(tuán)隊中一些科學(xué)家們的強(qiáng)烈興趣，他們開始思考其可能的機(jī)制，不斷進(jìn)行探索嘗試。

　　研究團(tuán)隊首先利用小鼠模型分析腦膜中B細(xì)胞的分子特征，結(jié)果驚奇地發(fā)現(xiàn)除了成熟B細(xì)胞以外，小鼠腦膜中主要含有處于早期發(fā)育階段的B細(xì)胞，包括祖B細(xì)胞（progenitor B cells, pro-B）、pre-B以及未成熟B細(xì)胞。而教科書中的經(jīng)典理論認(rèn)為這些早期發(fā)育B細(xì)胞在成年哺乳動物只穩(wěn)定地存在于骨髓之中。

　　為了明確腦膜發(fā)育B細(xì)胞不是小鼠模型特有的現(xiàn)象，研究團(tuán)隊進(jìn)一步分析了中國獼猴的腦膜B細(xì)胞。研究結(jié)果證實了獼猴這一高等的靈長類動物腦膜中也存在處于不同發(fā)育時期的B細(xì)胞。

　　經(jīng)過近兩年的研究，研究團(tuán)隊終于揭示了腦膜中存在一條保守的早期B細(xì)胞發(fā)育途徑；在腦膜中識別了中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身抗原的發(fā)育B細(xì)胞會經(jīng)過陰性篩選進(jìn)而被清除，以確保形成一個無自身反應(yīng)性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫微環(huán)境。

　　推進(jìn)人類對未知世界的認(rèn)知是科學(xué)家的重要使命。徐和平課題組與何丹陽課題組的工作，修正了當(dāng)前教科書中關(guān)于B淋巴細(xì)胞發(fā)育與篩選的理論知識，對于B淋巴細(xì)胞發(fā)育篩選相關(guān)基礎(chǔ)理論的建立與完善具有重要意義。闡明腦膜B細(xì)胞發(fā)育與耐受的調(diào)控機(jī)制將為人類探索和理解多發(fā)樣硬化等自身免病、顱內(nèi)感染性疾病以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)B淋巴瘤的發(fā)病機(jī)制帶來全新的角度。

　　西湖大學(xué)徐和平和何丹陽研究員為論文共同通訊作者，西湖大學(xué)博士研究生王琰、陳鈿雨和科研助理徐的為本文共同第一作者。本項目受到科技部重點研發(fā)計劃、國家自然基金委、西湖實驗室以及西湖教育基金會的資助；項目實施過程中得到了西湖大學(xué)實驗動物中心、流式平臺、基因組學(xué)平臺以及超算平臺的大力支持。