近日，首都醫(yī)科大學基礎(chǔ)醫(yī)學院口腔健康北京實驗室王松靈院士團隊在《Science Bulletin》上發(fā)表題為“Nitrate ameliorates myelin loss and cognitive impairment in Alzheimer's disease through upregulation of neuronal sialin and subsequent inhibition of TPPP phosphorylation”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)硝酸鹽顯著緩解阿爾茨海默病(AD)模型小鼠髓鞘丟失并有效改善其認知障礙，并揭示硝酸鹽上調(diào)神經(jīng)元硝酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白(Sialin)，進一步降低AD模型小鼠海馬促微管蛋白聚合蛋白(TPPP)的磷酸化是其緩解AD的機制，該研究為AD治療靶點和治療策略的開發(fā)提供重要理論依據(jù)。首都醫(yī)科大學基礎(chǔ)醫(yī)學院口腔健康北京實驗室博士后陳欣月為第一作者，王松靈院士為通訊作者。

　　阿爾茨海默病嚴重影響患者生活甚至危害生命，但尚缺乏有效治療方法，靶向AD患者髓鞘丟失有望開發(fā)AD治療新策略。硝酸鹽作為一種天然膳食成分，在甜菜根，菠菜等綠葉蔬菜中含量最高，是增加髓鞘數(shù)量并改善認知障礙的潛在療法。既往流行病學調(diào)查研究顯示采用富含硝酸鹽的飲食模式可降低AD發(fā)病風險，并減緩AD患者認知能力下降速度，但機制不明。

　　研究團隊發(fā)現(xiàn)AD病人及小鼠模型海馬Sialin顯著降低，硝酸鹽灌胃可以上調(diào)AD模型小鼠海馬神經(jīng)元Sialin，并減輕其髓鞘丟失和認知障礙?？臻g轉(zhuǎn)錄組分析結(jié)果顯示，Slc17a5(編碼Sialin)基因敲除小鼠的所有腦區(qū)均表現(xiàn)為髓鞘丟失;在海馬神經(jīng)元中過表達Slc17a5，可以減輕APP/PS1小鼠髓鞘丟失和認知障礙;更為重要的是，敲減APP/PS1小鼠海馬神經(jīng)元Slc17a5，硝酸鹽緩解髓鞘丟失和認知障礙的作用受到抑制。此外，通過COIP實驗和蛋白組學分析篩選出與Sialin發(fā)生相互作用的蛋白，并應(yīng)用MST實驗驗證Sialin與TPPP蛋白相互作用可以減少TPPP的磷酸化。隨后利用深度學習，預(yù)測Sialin的Q325位點與TPPP結(jié)合，突變AD模型小鼠海馬神經(jīng)元Q325位點抑制了硝酸鹽引起的TPPP磷酸化減少、髓鞘增加和認知增強。

　　上述研究揭示了硝酸鹽通過上調(diào)神經(jīng)元Sialin，降低AD模型小鼠海馬TPPP的磷酸化，進而改善其髓鞘丟失并緩解AD病理和認知障礙，同時闡明Sialin與TPPP結(jié)合的具體位點，該研究為AD治療靶點和治療策略的開發(fā)提供重要理論依據(jù)。

圖. 硝酸鹽上調(diào)神經(jīng)元Sialin緩解阿爾茨海默病的機制

　　該研究受北京市政府資助項目(口腔健康北京實驗室，PXM2021-014226-000041)，北京市科學技術(shù)委員會(Z181100001718208)，北京市教委(119207020201)，國家自然科學基金(82030031，91649124，92049201)，中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程項目創(chuàng)新單元(2019-12M-5-031)，北京市政府“北京學者“項目(PXM2021_014226_000021)，北京口腔醫(yī)院創(chuàng)新團隊(CXTD202201)等項目支持。

　　王松靈，中國科學院院士，首都醫(yī)科大學口腔健康北京實驗室主任，首都醫(yī)科大學健康大數(shù)據(jù)國家研究院院長，南方科技大學醫(yī)學院院長。兼中國抗衰老促進會理事長、國務(wù)院學位委員會口腔醫(yī)學召集人、全國口腔教材評審委員會主任委員。研究方向為穩(wěn)態(tài)醫(yī)學、牙頜發(fā)育與再生、唾液腺疾病診療。《Oral Science and Homeostatic Medicine》主編、《中華口腔醫(yī)學雜志》總編輯、《醫(yī)學教育管理》主編、《今日口腔》主編。以通訊作者在《PNAS》 《EMBO J》 《Nature Communications》 《Cell Reports》 《Science Bulletin》等高水平期刊上發(fā)表論文近200篇。以第一完成人獲2003年度及2010年度國家科技進步二等獎，獲William J. Gies獎、吳階平醫(yī)藥創(chuàng)新獎、何梁何利科學技術(shù)獎。