近日，廈門大學生命科學學院金文兵教授團隊在國際頂級期刊Cell上發(fā)表論文。該研究揭示了：腸道微生物產(chǎn)生的新型膽汁酸可以通過拮抗雄激素受體，從而調(diào)節(jié)腫瘤免疫！

　　腸道微生物能夠產(chǎn)生大量小分子代謝產(chǎn)物，其中包括次級膽汁酸。微生物來源的代謝產(chǎn)物與宿主的生理功能和疾病密切相關，然而這些代謝物和宿主互作的分子機制仍在很大程度上尚未明確。次級膽汁酸具有抗菌作用、也能作為信號分子與宿主的核受體相互作用并調(diào)節(jié)宿主的免疫和代謝，結構上的細微變化會顯著影響其與宿主核受體的結合能力及其對宿主生理功能的調(diào)控。然而，從功能角度剖析這些次級膽汁酸對宿主生理功能的影響仍面臨兩大挑戰(zhàn)：首先，許多次級膽汁酸的結構未被鑒定，宿主膽汁酸池的組成極為復雜，其中包含大量分子式相同但鍵合方式不同的同分異構體，這使得人們難以明確地對這些膽汁酸加以區(qū)分；其次，盡管這些膽汁酸可以在人體中被檢測到，但它們的產(chǎn)生在個體之間存在較大差異，而且在生物樣本中的含量較低，常常限制了它們的進一步分離和功能研究。

　　4月15日，金文兵教授團隊在Cell上在線發(fā)表題為Microbiota-derived bile acids antagonize the host androgen receptor and drive anti-tumor immunity的研究論文，該研究結合膽汁酸代謝組學與合成生物學，對207種潛在的微生物膽汁酸羥類固醇脫氫酶(HSDH)進行了功能分析，成功鑒定出56種新型膽汁酸，并發(fā)現(xiàn)其中一類膽汁酸是有效的雄激素受體(AR)拮抗劑，能夠抑制與AR相關的基因表達，且具有明確的人體相關性，并進一步展示了其中一種膽汁酸以依賴于CD8+ T細胞中AR信號通路的機制抑制腫瘤的發(fā)生進展，同時增強免疫檢查點抑制劑(anti-PD-1)的治療效果。

　　研究團隊首先從腸道微生物蛋白庫中分析挑選了207個可能的羥類固醇脫氫酶(HSDH)，將其構建到質粒上并轉入經(jīng)過基因編輯工程化的大腸桿菌(敲除大腸桿菌本身的7α-HSDH，隨后引入膽汁酸轉運基因baiG)中進行異源表達，通過對已知膽汁酸底物的已知轉化確定了這些HSDH的催化活性(基于HSDH對膽汁酸3, 7, 12位α或β構型羥基的氧化或還原功能，將其歸屬于3α, 7α, 12α, 3β, 7β, 12β-HSDH中的其中一種)，進一步通過這些HSDH對多種結構各異的膽汁酸底物進行轉化，最終分離鑒定得到了56種結構新穎的膽汁酸，并通過膽汁酸代謝組學分析發(fā)現(xiàn)這些新型膽汁酸廣泛存在于哺乳動物體內(nèi)。

　　隨后，團隊篩選了所發(fā)掘的新型膽汁酸作為信號分子與宿主的核受體的相互作用，發(fā)現(xiàn)一類結構上具有相似性的膽汁酸(3-oxo-Δ5-LCA，3-oxo-Δ4-LCA和3-oxo-Δ4,6-LCA)是活性良好的AR拮抗劑，這些膽汁酸可以與AR的配體結合域緊密結合，并抑制AR相關的基因表達以及細胞生長。

　　通過代謝組學和宏基因組分析，作者發(fā)現(xiàn)這些具有AR拮抗活性的膽汁酸在人體腸道和血液中普遍存在，其生物合成基因在腸道微生物中也廣泛存在，且編碼對應基因的腸道菌也在體外和宿主體內(nèi)表現(xiàn)出產(chǎn)生這些活性膽汁酸的能力。

　　基于此，團隊進一步研究了活性膽汁酸能否通過拮抗AR調(diào)節(jié)宿主腫瘤免疫，發(fā)現(xiàn)膽汁酸3-oxo-Δ4,6-LCA可以顯著抑制小鼠膀胱癌腫瘤的發(fā)生發(fā)展，并且增強anti-PD-1的治療效果；而該抑制效果在去勢雄鼠中并不明顯，表明該活性膽汁酸的腫瘤抑制效果依賴于小鼠體內(nèi)的雄激素受體。

　　在此基礎上，作者對腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞進行了單細胞測序，發(fā)現(xiàn)膽汁酸3-oxo-Δ4,6-LCA處理組的腫瘤微環(huán)境免疫細胞中具有干細胞特性的CD8+ T細胞比例顯著增加，并且流式分析也顯示分離到的na?ve CD8+ T細胞以及腫瘤微環(huán)境中的CD8+ T在3-oxo-Δ4,6-LCA的作用下均相比于對照組表現(xiàn)出更強的干細胞特性。

　　通過進一步的敲除鼠實驗，作者發(fā)現(xiàn)膽汁酸3-oxo-Δ4,6-LCA對腫瘤的抑制效果在CD8+ T細胞的Ar基因敲除的小鼠中并不明顯，證明其抗腫瘤免疫調(diào)控依賴于小鼠體內(nèi)CD8+ T細胞的AR信號通路。

　　綜上所述，研究團隊通過結合生物信息學、代謝組學以及合成生物學，挖掘了腸道中廣泛存在的一系列新型膽汁酸，通過對這些膽汁酸進行活性篩選發(fā)現(xiàn)一類具有良好AR拮抗活性的膽汁酸，并證實該類膽汁酸可通過拮抗CD8+ T細胞中的AR在宿主體內(nèi)起到抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)的作用。

　　該研究由廈門大學生命科學學院教授金文兵(共一排名第一，共同通訊作者)和康奈爾大學博士生肖樂怡完成，康奈爾大學Nicholas Collins、David Artis和郭春君教授為共同通訊作者。原文鏈接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00256-9